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2014-7-16 10:39
抗艾新思路:掐紧HIV的感染瓶颈

摘要 : 艾滋病病毒HIV的“善变”一直是科学家们久攻不下的难题。而近日,来自埃默里大学艾滋病研究中心和微软的研究人员相互合作,指出了在HIV传播中另一个值得关注的窗口:适应性瓶颈——在体内适应性越强的病毒,越容易感 ...

习斋2014-7-16 10:394830
/来自: 果壳网
  艾滋病病毒HIV的“善变”一直是科学家们久攻不下的难题。而近日,来自埃默里大学艾滋病研究中心和微软的研究人员相互合作,指出了在HIV传播中另一个值得关注的窗口:适应性瓶颈——在体内适应性越强的病毒,越容易感染其他人。最新一期的《科学》上发表了这个前瞻性的发现[1] [2],并同期发表了总览艾滋防控的综述文章[3],为今后艾滋病防治工作相关的研究指出了新思路。

  20世纪70年代,北美不少大城市的医院陆续收到了症状异常的病人——他们被莫名的感染折磨,自身的获得性免疫系统近乎瘫痪。1981年,美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)正式确认该病为人类获得性免疫缺陷综合症(Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS)[4],即现在世人皆知的艾滋病。而致病的元凶,便是人类免疫缺陷病毒HIV(Human Immunodeficiency Virus)。后来的研究分析表明,这个病毒起源于非洲中西部,从猿类辗转来到了人类群体。

  HIV是一类以RNA为遗传物质的逆转录病毒,以人体中的T细胞CD4为主要靶细胞。在遇到靶细胞后,病毒用表面蛋白“骗过”细胞的“门卫”们,溜进细胞内部,表达出逆转录酶,按照自己的RNA合成出DNA,并整合入宿主细胞的基因组,潜伏起来以伺机而动。一旦被激活,病毒会借用细胞里的材料大量增殖,然后杀死宿主进入体液,开始寻觅新目标。

  “HIV突变得很快,以至于每个被感染的个体中的病毒都是一个遗传组成多样的种群,而每个人体内的病毒种群都不一样。”论文的通讯作者,微软研究部的乔纳森·卡尔松(Jonathan Carlson)博士告诉果壳网,“(艾滋防治中)一个主要的挑战在于HIV的遗传多样性,以及它快速适应环境变化的能力。”

  “对目前面市的所有药物,几乎都有对之有抗性的病毒在传播。而且据我们所知,HIV能够产生遗传突变来逃避几乎所有已经发现的免疫应答。”尽管如此,最初造成感染的病毒可并不多样。当种群数量因为迁徙或其他环境变化而大量减小时,遗传多样性也会减小,即遭遇遗传瓶颈(genetic bottleneck);瓶颈越窄,能否幸存就越随机。“在广义上讲,HIV在人群中许多情况下都会遭遇瓶颈。”卡尔松表示,“在典型情况下,这个遗传多样的病毒库里只有一个遗传变种能造成新的感染。”

HIV的人际传播常常会遭遇传播瓶颈。图片来源:pnas.org

  生物信息学家在分析一个群体同样位置的序列时,常常会将出现频率最高的碱基或氨基酸依次排列成共有序列(consensus sequence),方便进一步分析。毫无疑问,HIV也有这样一个序列,并且在很长时间内都保持着稳定。那么,既然HIV能够自发产生出多样的突变,到底是什么选择压力淘汰掉了那些和共有序列差别较大的病毒呢?

  卡尔松认为,鉴于目前的大部分预防措施都旨在阻止病毒侵入人体和靶细胞,感染的瓶颈变得极窄,这让成功感染的病毒更像是幸运儿,而不一定真的有优势。让大部分患者体内病毒趋向于“共有序列”的驱动力,也许发生在感染之后。

  为了证明这一点,他们将目光转向了赞比亚HIV预防项目中的艾滋病伴侣们。该项目由埃默里大学的苏珊·艾伦(Susan Allen)领导,主要帮助当地人了解和防治HIV感染及艾滋病。项目成员观察到,在那些夫妻中只有一人感染的情况下,尽管项目已为他们提供了咨询服务和避孕套,总感染率也下降了三分之二,但还是发生了病毒传播。研究团队对137对关联传播的伴侣(linked transmission pairs)进行了调查分析,在新的感染发生后平均46天内采集了夫妇俩的血清,对其中的HIV病毒进行了分析测序。

  “我们观察到,适应度高的病毒更容易造成感染,”文章的另一位通讯作者,埃默里大学埃默里疫苗中心的艾力克·亨特(Eric Hunter)向果壳网介绍,他们对病毒核心蛋白的氨基酸序列进行分析,发现这段序列和共有序列越相似,宿主就越容易被感染。“HIV序列和共有序列间的相似性能很好地代表这个(适应度)瓶颈。即便共有序列随着时间推移而发生变化,这背后的机制也不会改变:病毒的适应性越强,越容易被传播给新宿主。”

  研究团队还发现,在病毒从女性传播给男性的情况下,适应度瓶颈貌似更强大。“女性的传播屏障低于男性,这可能是因为两种性别的靶细胞种类和多少存在差异。”卡尔松说,“我们还观察到,生殖器炎症也能削弱男性的适应度瓶颈,这进一步证实了这一点。”“我们并没有研究同性间的传播”亨特则补充:“不过我们能够预测它依旧符合这个范式:遗传瓶颈的强度和生物上的感染风险是负相关的。”

性途经传播过程中,两种瓶颈发挥作用的示意图。男性(A)的生殖器由皮肤包被,抵御感染的能力更强,适应度瓶颈的效应更强:更适应(黄色)的病毒, 相比适应度小(灰色)的,能感染更多的T细胞;而女性(B)则是粘膜包被,抵御力更弱,暴露在各类病毒下,适应度瓶颈能发挥的作用有限。图片来源:Sarah B. Joseph and Ronald Swanstrom. (2014)Science.

  “我们的研究表明,尽管HIV有可能避开药物和免疫应答,这些频繁的躲避还是会减弱病毒的适应度,降低传播率。同时,这些结果证实了疫苗策略应该瞄准更‘平均’的遗传变种,尤其是那些适应度会被突变严重影响的病毒区域。”亨特指出:“再者,这暗示着频繁地接触病毒会使靶细胞不能被有效地感染。这就造就了一个空窗期,其间更强的病毒能竞争掉弱的,而疫苗或药物就能够趁这个机会提高病毒感染的难度。”

  这项研究的结果凸显出一个重要的悖论。“生理上越不容易被感染的个体,越容易感染上更强的病毒,而一旦感染会罹患更严重的症状。” 卡尔松强调。

  然而,这个新瓶颈的发现开拓了研究者们抗艾的思路,为新一轮的研究拉开了序幕。如果能巧妙地协调传播瓶颈和适应度瓶颈,也许就能更好地预防HIV在人群中的扩散。亨特评论说,“要开展有效的临床护理,至关重要的是要了解该现象发生的程度,以及高适应度病毒让病症恶化的机制。”相信在科研和医务人员的努力下,HIV防控的难题终将被攻破。(编辑:Calo)

  参考文献:

  Jonathan M. Carlson, et al. Selection bias at the heterosexual HIV-1 transmission bottleneck. Science (2014): Vol. 345 no. 6193

  Sarah B. Joseph and Ronald Swanstrom. A fitness bottleneck in HIV-1 transmission. Science (2014): Vol. 345 no. 6193

  Dan H. Barouch and Steven G. Deeks. Immunologic strategies for HIV-1 remission and eradication. Science (2014): Vol. 345 no. 6193

  Sharp, Paul M., and Beatrice H. Hahn. "Origins of HIV and the AIDS pandemic." Cold Spring Harbor perspectives in medicine 1.1 (2011): a006841.
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