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2012-8-21 12:59
蛋白酶体

摘要 :   蛋白酶体是在真核生物和古菌中普遍存在的,在一些原核生物中也存在的一种巨型蛋白质复合物。在真核生物中,蛋白酶体位于细胞核和细胞质中。蛋白酶体的主要作用是降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质,这一作用是 ...

习斋2012-8-21 12:595410
/来自: 维基百科
  蛋白酶体是在真核生物和古菌中普遍存在的,在一些原核生物中也存在的一种巨型蛋白质复合物。在真核生物中,蛋白酶体位于细胞核和细胞质中。 蛋白酶体的主要作用是降解细胞不需要的或受到损伤的蛋白质,这一作用是通过打断肽键的化学反应来实现。能够发挥这一作用的酶被称为蛋白酶。蛋白酶体是细胞用来调控特定蛋白质和除去错误折叠蛋白质的主要机制。经过蛋白酶体的降解,蛋白质被切割为约7-8个氨基酸长的肽段;这些肽段可以被进一步降解为单个氨基酸分子,然后被用于合成新的蛋白质。 需要被降解的蛋白质会先被一个称为泛素的小型蛋白质所标记(即连接上)。这一标记反应是被泛素连接酶所催化。一旦一个蛋白质被标记上一个泛素分子,就会引发其它连接酶加上更多的泛素分子;这就形成了可以与蛋白酶体结合的,从而将蛋白酶体带到这一标记的蛋白质上,开始其降解过程。


蛋白酶体的三维结构图(包括飘带图和半透明的表面图)。蛋白酶体两端的“帽子”(即11S调节颗粒)用红色显示,中间的“圆桶”(即核心颗粒)用蓝色显示。其降解蛋白质分子的活性位点位于核心颗粒的圆桶内。


  在发现泛素-蛋白酶体系统之前,细胞中的蛋白质降解被认为主要依赖于溶酶体,一种膜包裹的囊状细胞器,内部为酸性环境且充满了蛋白酶,可以降解并回收外源蛋白质以及衰老或损伤的细胞器。然而,在对网织红血球的研究中发现,在缺少溶酶体的情况下,ATP依赖的蛋白质降解依然能够发生;这一结果提示,细胞中存在另一种蛋白质降解机制。1978年,一些研究者发现这一新的降解机制有多种不同的蛋白质参与,在当时被认为是新的蛋白酶。[5] 随后在对组蛋白修饰的研究工作中发现,组蛋白发生了意外的共价修饰:组蛋白上的一个赖氨酸残基与泛素蛋白C-端的甘氨酸残基之间形成了共价连接,但其对应的功能未知。而后又发现先前鉴定的一个参与新的降解机制的蛋白质,ATP依赖的蛋白质水解因子1(ATP-dependent proteolysis factor 1,APF-1),实际上就是泛素。

  这些早期的工作导致了1970年代末和1980年代初,泛素-蛋白酶体系统在以色列技术工程学院(Technion – Israel Institute of Technology)阿夫拉姆·赫什科的实验室中发现,而阿龙·切哈诺沃是当时实验室中的一名研究生。正是在福克斯詹士癌症中心(Fox Chase Cancer Center)欧文·罗斯的实验室做访问研究期间,赫什科提出了关键的概念性想法,而罗斯后来并没有对自己在其中的贡献加以强调。[8] 由于他们在发现泛素-蛋白酶体系统上的贡献,这三人一起分享了2004年度的诺贝尔化学奖。

  虽然1980年代中期,已经有电子显微学数据显示蛋白酶体的堆积环结构[9],但直到1994年,第一个蛋白酶体核心颗粒的原子分辨率结构才通过X射线晶体学获得解析。[10] 至2000年,研究者用酵母中的20S核心颗粒与锥虫的11S调节颗粒构造了异源蛋白酶体复合物,并解析了这一复合物的结构。但截止至2007年,还没有获得核心颗粒与真核生物中更为常见的19S调节颗粒的蛋白酶体复合物结构。

  


蛋白酶体的结构图(从上往下看)。


  从结构上看,蛋白酶体是一个桶状的复合物, 包括一个由四个堆积在一起的环所组成的“核心”(右图中蓝色部分),核心中空,形成一个空腔。其中,每一个环由七个蛋白质分子组成。中间的两个环各由七个β亚基组成,并含有六个蛋白酶的活性位点。这些位点位于环的内表面,所以蛋白质必须进入到蛋白酶体的“空腔”中才能够被降解。外部的两个环各含有七个α亚基,可以发挥“门”的作用,是蛋白质进入“空腔”中的必由之路。这些α亚基,或者说“门”,是由结合在它们上的“帽”状结构(即调节颗粒,右图中红色部分)进行控制;调节颗粒可以识别连接在蛋白质上的多泛素链标签,并启动降解过程。包括泛素化和蛋白酶体降解的整个系统被称为“泛素-蛋白酶体系统”。

  蛋白酶体降解途径对于许多细胞进程,包括细胞周期、基因表达的调控、氧化应激反应等,都是必不可少的。2004年诺贝尔化学奖的获奖主题就是蛋白质酶解在细胞中的重要性和泛素在酶解途径的作用,而三位获奖者为阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和欧文·罗斯。

  在发现泛素-蛋白酶体系统之前,细胞中的蛋白质降解被认为主要依赖于溶酶体,一种膜包裹的囊状细胞器,内部为酸性环境且充满了蛋白酶,可以降解并回收外源蛋白质以及衰老或损伤的细胞器。 然而,在对网织红血球的研究中发现,在缺少溶酶体的情况下,ATP依赖的蛋白质降解依然能够发生;这一结果提示,细胞中存在另一种蛋白质降解机制。1978年,一些研究者发现这一新的降解机制有多种不同的蛋白质参与,在当时被认为是新的蛋白酶。 随后在对组蛋白修饰的研究工作中发现,组蛋白发生了意外的共价修饰:组蛋白上的一个赖氨酸残基与泛素蛋白C-端的甘氨酸残基之间形成了共价连接,但其对应的功能未知。 而后又发现先前鉴定的一个参与新的降解机制的蛋白质,ATP依赖的蛋白质水解因子1(ATP-dependent proteolysis factor 1,APF-1),实际上就是泛素。

  这些早期的工作导致了1970年代末和1980年代初,泛素-蛋白酶体系统在以色列技术工程学院(Technion – Israel Institute of Technology)阿夫拉姆·赫什科的实验室中发现,而阿龙·切哈诺沃是当时实验室中的一名研究生。正是在福克斯詹士癌症中心(Fox Chase Cancer Center)欧文·罗斯的实验室做访问研究期间,赫什科提出了关键的概念性想法,而罗斯后来并没有对自己在其中的贡献加以强调。 由于他们在发现泛素-蛋白酶体系统上的贡献,这三人一起分享了2004年度的诺贝尔化学奖。

  虽然1980年代中期,已经有电子显微学数据显示蛋白酶体的堆积环结构,但直到1994年,第一个蛋白酶体核心颗粒的原子分辨率结构才通过X射线晶体学获得解析。 至2000年,研究者用酵母中的20S核心颗粒与锥虫的11S调节颗粒构造了异源蛋白酶体复合物,并解析了这一复合物的结构。 但截止至2007年,还没有获得核心颗粒与真核生物中更为常见的19S调节颗粒的蛋白酶体复合物结构。

  蛋白酶体直接参与了适应性免疫系统的运作,并在其中扮演着关键角色。肽类抗原是由主要组织相容性复合物(MHC)类型I蛋白传递到抗原呈递细胞表面。这些肽段是来自被蛋白酶体降解的侵入机体的病原体。虽然一般的蛋白酶体就可以参与这一进程,但实际上起主要作用的是一种特殊的复合物,其可以生成合适大小和成分的降解片断以供MHC结合。这种复合物的组成蛋白的表达是由γ干扰素所诱导;当免疫反应发生时,这些蛋白质,包括11S调节颗粒(主要作用为调节MHC的结合肽段的产生)和特殊的β亚基(β1i、β2i、β5i,具有不同的底物特异性)的表达就会增加。这种由特殊的β亚基参与形成的复合物就被称为“免疫蛋白酶体”。 另一种有所变化的β5亚基,β5t,在胸腺中表达,能够形成胸腺独有的“胸腺蛋白酶体”("thymoproteasome"),参与T细胞的发育调控。

  MHC类型I蛋白的配基结合强度取决于配基C末端的组成,因为肽段配基是通过氢键和与MHC表面的"B pocket"近接触来结合的。许多MHC类型I蛋白趋向于结合疏水性残基,而免疫蛋白酶体复合物就可以更多地生成具有疏水性C末端的肽段。

  由于蛋白酶体参与生成活性形势的NF-κB(一种抗凋亡和促炎症调控因子,调控细胞因子的表达),因此,蛋白酶体被认为与炎症反应和自身免疫性疾病相关。蛋白酶体活性水平的提高与包括红斑性狼疮和类风湿性关节炎在内的自身免疫性疾病相关。

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